Psico-oncología, programando el sistema inmune: Mecanismos moleculares de la reeducación de macrófagos por el sistema nervioso y estrategias terapéuticas emergentes
Autores: Manuel Parra
Institución: Centro de Investigación en Oncología Integrativa
Publicación: Revisión para profesionales de la salud e investigadores
Resumen
La conexión entre el sistema nervioso y el cáncer ha emergido como una de las fronteras más prometedoras de la oncología contemporánea. Este artículo revisa en profundidad los mecanismos moleculares por los cuales los trastornos del sistema nervioso —especialmente la depresión, la ansiedad crónica y un fenotipo autonómico con predominio simpático— «reeducan» a las células del sistema inmune, particularmente a los macrófagos asociados a tumores (TAMs), transformándolos de defensores naturales en cómplices activos de la progresión tumoral. Se analizan las vías de señalización clave: el eje noradrenalina-β2-AR-IL-6-STAT3, la activación de NRF2 en los «stress-TAMs», el descubrimiento del interruptor maestro ZEB2, y el papel de p21 en el equilibrio M1/M2. Más allá de la depresión, se examinan otros estados del sistema nervioso central y autónomo que modulan la inmunidad antitumoral, incluyendo el tono simpático basal elevado, el estrés crónico, el aislamiento social y las diferencias de sexo en la neuro-inmunomodulación. Finalmente, se presentan las innovaciones terapéuticas más recientes (2025-2026) para reprogramar esta interacción: desde el reposicionamiento de betabloqueantes y el silenciamiento génico de ZEB2 con ARN de interferencia, hasta las moléculas «inteligentes» MiTEs y la neuromodulación del área de recompensa cerebral. Se concluye con estrategias de mejora basadas en estudios con pacientes que demuestran cómo intervenciones psicoeducativas, meditación, visualización y optimización de secuencias terapéuticas pueden transformar el sistema nervioso autónomo y mejorar los resultados clínicos.
Palabras clave: psico-oncología, macrófagos asociados a tumores (TAMs), sistema nervioso simpático, depresión, reprogramación inmune, ZEB2, inmunoterapia, neurociencia del cáncer, betabloqueantes, medicina integrativa.
1. Introducción: El eje mente-sistema inmune-tumor
Durante décadas, la investigación oncológica se centró casi exclusivamente en la célula cancerosa como entidad autónoma. El sistema nervioso fue considerado un mero espectador, y los estados emocionales del paciente, una preocupación humanitaria pero no una variable biológica relevante. Esta visión ha cambiado radicalmente en los últimos años. La psiconeuroinmunología (PNI) , disciplina que estudia las interacciones entre los procesos psicológicos, el sistema nervioso y el sistema inmune, ha demostrado que las emociones, el estrés y los trastornos psiquiátricos tienen correlatos biológicos medibles que influyen directamente en la iniciación, progresión y respuesta al tratamiento del cáncer .
La evidencia epidemiológica es contundente. Múltiples metaanálisis han cuantificado el impacto de la depresión en la mortalidad por cáncer: hasta un 83% de aumento en cáncer colorrectal, 74% en próstata, 59% en pulmón y 23% en mama [meta-análisis de 65 estudios]. En neoplasias hematológicas, con más de 419.000 pacientes, la depresión se asocia a una reducción significativa de la supervivencia global. Pero la depresión es solo la punta del iceberg. El fenotipo autonómico con predominio simpático —personas con un sistema nervioso simpático crónicamente activado, incluso en ausencia de depresión clínica— también se asocia con peor pronóstico oncológico.
Este artículo tiene como objetivo «destripar» los mecanismos moleculares por los cuales el sistema nervioso, particularmente a través de la señalización simpática y los estados emocionales negativos, reprograma el sistema inmune. Nos centraremos en los macrófagos asociados a tumores (TAMs) , células del sistema innato que constituyen hasta el 50% de la masa de algunos tumores sólidos y que, lejos de ser espectadores pasivos, son reclutados activamente por el cáncer y «reeducados» para promover su crecimiento, angiogénesis, invasión y metástasis, al tiempo que suprimen la inmunidad adaptativa .
La tesis central es la siguiente: el sistema nervioso, a través de neurotransmisores y hormonas del estrés, actúa como un «programador maestro» que inclina la balanza de los macrófagos hacia un fenotipo pro-tumoral (M2). Comprender estos mecanismos no solo explica la asociación epidemiológica entre depresión y cáncer, sino que abre nuevas vías terapéuticas para «reprogramar» el sistema inmune desde su raíz neurobiológica.
2. El fenotipo simpático como estado de riesgo oncológico
2.1. Más allá de la depresión: el sistema nervioso simpático (SNS)
El sistema nervioso autónomo regula las funciones viscerales de forma involuntaria. Su rama simpática prepara al organismo para situaciones de alerta (respuesta de «lucha o huida»), liberando noradrenalina (NE) desde las terminales nerviosas y adrenalina desde la médula adrenal. Los efectos de estas catecolaminas están mediados por receptores adrenérgicos, particularmente el β2-adrenérgico (β2-AR) , que se expresa en células tumorales, células endoteliales, fibroblastos y, crucialmente, en células del sistema inmune .
No todas las personas tienen el mismo «tono simpático» basal. Factores genéticos, experiencias tempranas, estrés crónico y rasgos de personalidad (como el neuroticismo o la hostilidad) configuran un fenotipo autonómico que puede predominar hacia la rama simpática o parasimpática. Las personas con un fenotipo simpático elevado presentan, en reposo, mayores niveles de noradrenalina circulante, mayor variabilidad de la frecuencia cardíaca (con predominio simpático) y una respuesta inflamatoria basal más acentuada. Este fenotipo constituye un «caldo de cultivo» para la progresión tumoral.
2.2. El sistema nervioso como infiltrado tumoral
Investigaciones recientes han demostrado que los nervios simpáticos no solo pasan cerca de los tumores, sino que se infiltran activamente en el microambiente tumoral. Un estudio pionero de la Oregon Health & Science University (OHSU) publicado en JCI Insight (2026) reveló que los nervios simpáticos penetran en los tumores pancreáticos y establecen comunicación directa con las células malignas y los fibroblastos asociados al cáncer . Esta interacción no es estática: los tumores secretan factores neurotróficos (NGF, BDNF) que promueven la neo-neurogénesis tumoral, creando un circuito de retroalimentación positiva donde más nervios significan más estímulo simpático, y más estímulo simpático significa más crecimiento tumoral .
El estudio de OHSU demostró que la eliminación selectiva de los nervios simpáticos del páncreas en ratones redujo significativamente el tamaño tumoral, aunque con una sorprendente especificidad por sexo: el efecto fue significativo solo en hembras, apuntando al papel de las hormonas sexuales en la neuro-inmunomodulación . Además, el análisis de bases de datos de pacientes reveló que la expresión de genes asociados a nervios simpáticos se correlaciona con una menor supervivencia en cáncer de páncreas humano .
3. Mecanismos moleculares de la reeducación de macrófagos
3.1. Los macrófagos: navajas suizas del sistema inmune
Los macrófagos son células extremadamente versátiles, capaces de adoptar un amplio espectro de fenotipos funcionales en respuesta a señales del microambiente . En los extremos teóricos de este espectro se encuentran:
- Macrófagos M1 (activación clásica): Inducidos por lipopolisacáridos (LPS) e IFN-γ. Producen citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-12), eliminan células tumorales, inhiben la angiogénesis y promueven respuestas inmunes adaptativas. Son los «soldados» antitumorales.
- Macrófagos M2 (activación alternativa): Inducidos por IL-4 e IL-13. Suprimen las respuestas Th1, participan en reparación tisular, promueven angiogénesis, remodelan la matriz extracelular y, en el contexto tumoral, favorecen la progresión del cáncer .
Los tumores sólidos, especialmente en estadios avanzados, reclutan monocitos circulantes y los «reeducan» en el microambiente tumoral para que adopten un fenotipo predominantemente M2. Estos macrófagos asociados a tumores (TAMs) son responsables de la inmunosupresión local y sistémica, y su infiltración se correlaciona con mal pronóstico en la mayoría de los cánceres . La pregunta clave es: ¿cómo logra el sistema nervioso, a través de la depresión y el estrés, inclinar la balanza hacia M2?
3.2. Vía 1: El eje noradrenalina-β2-AR-IL-6-STAT3
Esta es la vía mejor caracterizada y conecta directamente la activación simpática con la reprogramación macrofágica.
Dato clave: El bloqueo del receptor β2-AR con fármacos como propranolol, o la eliminación genética de β2-AR en células tumorales, suprime por completo la secreción de IL-6 y la polarización a M2, demostrando que esta vía es druggable y abre oportunidades terapéuticas inmediatas [Park et al.].
3.3. Vía 2: NRF2 y los «stress-TAMs»
El microambiente tumoral es intrínsecamente estresante: hipoxia, acidosis, deficiencia de nutrientes y la propia quimio/radioterapia generan estrés oxidativo. Este estrés activa en los macrófagos un factor de transcripción clave: NRF2, que regula la respuesta antioxidante.
| Paso | Descripción | Evidencia |
|---|---|---|
| 1. Estrés tumoral | La depresión y los tratamientos generan zonas de necrosis y estrés oxidativo en el tumor. | Schaer et al., JITC, 2025 |
| 2. Activación de NRF2 | NRF2 se estabiliza y activa en macrófagos que residen cerca de zonas necróticas, generando «stress-TAMs» con marcador SPP1+. | Schaer et al., 2025 (bioRxiv) |
| 3. Silenciamiento inmunitario | Estos stress-TAMs pierden MHC-II (incapacidad para presentar antígenos) y dejan de secretar quimiocinas que atraen linfocitos T (CXCL9). | Schaer et al., 2025 |
| 4. Consecuencias | Se convierten en macrófagos profundamente inmunosupresores que fomentan invasión y metástasis, y confieren resistencia a inmunoterapia anti-PD-1. | Schaer et al., JITC, 2025 |
Dato clave: La eliminación específica de NRF2 en macrófagos restaura su capacidad antitumoral y mejora drásticamente la eficacia de inhibidores de checkpoint en modelos animales [Schaer et al.].
3.4. Vía 3: El interruptor maestro ZEB2
El descubrimiento más revolucionario en este campo proviene del laboratorio de Ido Amit en el Instituto Weizmann de Ciencias, publicado en Cancer Cell (abril 2025) . Utilizando tecnologías de edición génica CRISPR-Cas9 a resolución unicelular, el equipo identificó un gen que actúa como «interruptor maestro» en la reprogramación de macrófagos.
Dato clave: El equipo desarrolló una molécula de ARN silenciador (siRNA) dirigida a ZEB2, acoplada a un «cebo» que permite su captación específica por macrófagos. Inyectada en ratones con cáncer de vejiga, esta terapia redujo significativamente los tumores, demostrando por primera vez que es posible reprogramar farmacológicamente a los macrófagos in vivo .
3.5. Vía 4: p21 y el equilibrio M1/M2
Investigadores del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC identificaron a la proteína p21 como un regulador clave de la transición M1→M2, con implicaciones más allá del cáncer (sepsis, enfermedades autoinmunes) . p21 controla la producción de IFN-β, una molécula proinflamatoria. Niveles elevados de p21 inducen un perfil M2 inmunosuprimido, mientras que su inhibición favorece M1.
Dato clave: En pacientes con sepsis, altos niveles de p21 en macrófagos se asocian a inmunosupresión y mayor riesgo de infecciones secundarias, un mecanismo que podría extenderse al microambiente tumoral .
4. Más allá de la depresión: otros trastornos del SNA/SNC que modulan la inmunidad
4.1. Estrés crónico general
El estrés crónico activa el eje HPA (hipotálamo-pituitario-adrenal), liberando cortisol de forma sostenida. El cortisol, en niveles crónicamente altos, suprime la inmunidad celular, reduce la actividad de células NK y linfocitos T CD8+, y favorece un perfil de citoquinas Th2 (pro-tumoral) .
4.2. Ansiedad y trauma
La ansiedad generalizada y el trastorno por estrés postraumático (TEPT) se asocian con hiperactivación simpática y alteraciones inmunitarias similares a las de la depresión. El trauma infantil, en particular, deja una «huella» en el sistema nervioso autónomo que persiste en la edad adulta y podría aumentar el riesgo oncológico.
4.3. Aislamiento social
El aislamiento social es un potente estresor psicosocial que activa vías proinflamatorias. Estudios en animales demuestran que ratones aislados presentan tumores más agresivos y menor respuesta a inmunoterapia, un efecto mediado por la señalización simpática.
4.4. El sistema de recompensa y las emociones positivas
Si los estados negativos promueven el cáncer, ¿pueden los estados positivos proteger? Un estudio publicado en Nature Communications (2018) y comentado por el Instituto de Ciencias de Nutrición y Salud demostró que la activación optogenética del área de recompensa cerebral (área tegmental ventral, neuronas dopaminérgicas) reduce el tamaño tumoral en ratones . El mecanismo no es la dopamina per se (no atraviesa la barrera hematoencefálica), sino la modulación del sistema nervioso simpático derivada de las emociones positivas. Este hallazgo sugiere que la experiencia subjetiva de bienestar tiene correlatos fisiológicos medibles que pueden influir en la progresión tumoral .
5. Diferencias de sexo en la neuro-inmunomodulación
Un hallazgo consistente en la investigación reciente es la existencia de diferencias sexuales significativas en la interacción sistema nervioso-cáncer.
Las hormonas sexuales (estrógenos, progesterona, testosterona) modulan tanto la actividad del sistema nervioso autónomo como la función inmune. Los estrógenos, por ejemplo, pueden influir en la expresión de receptores β2-AR y en la polarización de macrófagos. Esta complejidad obliga a diseñar ensayos clínicos estratificados por sexo y a considerar la fase del ciclo hormonal en las pacientes.
6. Innovaciones terapéuticas: reprogramando el SNA/SNC
El conocimiento de los mecanismos moleculares está dando lugar a una nueva generación de terapias que actúan sobre el eje neuro-inmune.
6.1. Farmacológicas: betabloqueantes
Los betabloqueantes (propranolol, atenolol) son fármacos seguros, económicos y ampliamente utilizados en cardiología. Su reposicionamiento en oncología se basa en bloquear los receptores β2-AR, interrumpiendo la señalización simpática pro-tumoral . Estudios retrospectivos en melanoma, cáncer de mama y ovario muestran asociaciones entre su uso y mejor supervivencia. Actualmente hay múltiples ensayos clínicos en curso combinando propranolol con inmunoterapia.
6.2. Reprogramación molecular dirigida
- Silenciamiento de ZEB2: La molécula de ARN interferente desarrollada por el Weizmann Institute representa un cambio de paradigma: en lugar de eliminar macrófagos, los «reeduca» para que vuelvan a ser antitumorales. La plataforma de «cebo» molecular permite la entrega específica a macrófagos, minimizando efectos sistémicos .
- Inhibidores de NRF2: Pequeñas moléculas que inhiben NRF2 específicamente en macrófagos podrían revertir el fenotipo de «stress-TAMs» y restaurar la sensibilidad a inmunoterapia. En desarrollo preclínico .
6.3. Moléculas «inteligentes»: MiTEs
El mismo grupo del Weizmann Institute ha desarrollado una nueva clase de moléculas llamadas MiTEs (myeloid-targeted immunocytokines and NK/T-cell engagers) , publicadas en Cell (noviembre 2025) . Estas moléculas tienen una doble función:
- Bloquean macrófagos inmunosupresores que expresan TREM2.
- Activan células citotóxicas (NK y T) mediante una citocina IL-2 modificada.
Lo más innovador es que los MiTEs llevan una «máscara molecular» que los mantiene inactivos mientras circulan por el cuerpo. Solo cuando entran en el tumor, enzimas específicas del microambiente tumoral retiran la máscara, activando la respuesta inmune exclusivamente en el lugar deseado . Esto minimiza la toxicidad sistémica, uno de los principales problemas de las inmunoterapias convencionales.
Dato clave: Para diseñar los MiTEs, los investigadores mapearon 13,8 millones de células de 5.400 pacientes, identificando la distribución óptima de receptores TREM2 y las enzimas tumorales adecuadas para el desenmascaramiento .
6.4. Neuromodulación
- Estimulación del nervio vago: Activa la vía colinérgica antiinflamatoria, reduciendo la inflamación pro-tumoral. Un ensayo clínico registrado (ChiCTR2500106867) evalúa la estimulación auricular transcutánea del nervio vago (taVNS) en pacientes con cáncer de mama [discutido en capítulo 30].
- Estimulación del área de recompensa: Aunque la optogenética no es aplicable en humanos, intervenciones conductuales que activan el sistema de recompensa (música, arte, experiencias placenteras, meditación) podrían tener efectos similares a través de la modulación simpática .
6.5. Optimización de secuencias terapéuticas
Un estudio de UC San Diego publicado en Nature Communications (julio 2025) demostró que la secuencia y el momento de las terapias son críticos . En cáncer oral (HNSCC), administrar radioterapia que preserva los ganglios linfáticos que drenan el tumor, seguida de inmunoterapia, logró respuestas completas y duraderas en 15 de 20 ratones, con activación de células dendríticas CCR7+ y una respuesta inmune robusta. Este enfoque está siendo trasladado a ensayos clínicos en humanos .
7. Estrategias de mejora basadas en estudios con pacientes
Más allá de los fármacos y las moléculas de diseño, existe evidencia sólida de que intervenciones psicoeducativas y conductuales pueden modificar el sistema nervioso autónomo y mejorar la función inmune.
7.1. Programas psicoeducativos multidimensionales
Un programa desarrollado por Navas et al. (2007) en la Universidad de Carabobo, basado en el enfoque de la psiconeuroinmunología, incluye :
- Técnicas de relajación y visualización.
- Meditación y oración.
- Educación sobre el estrés y su impacto en la inmunidad.
- Promoción de la actividad física y la risa.
- Apoyo grupal y desarrollo de creencias existenciales positivas.
Resultados: En 49 pacientes con cáncer de mama, 8 semanas de intervención modificaron el perfil de citoquinas «depresivo/carcinógeno» y mejoraron la ansiedad y depresión . Otros estudios con solo 2 sesiones de intervención psicoeducativa más relajación mostraron resultados similares .
7.2. Relajación y visualización
Un estudio controlado aleatorizado en mujeres con cáncer de mama avanzado encontró que la actividad citotóxica de células NK se correlacionó positivamente con la frecuencia de práctica de relajación y visualización . El programa de Simonton, pionero en este campo, enseña a los pacientes a crear imágenes mentales de su sistema inmune atacando las células tumorales.
7.3. Meditación mindfulness
Como vimos en el Anexo Especial, metaanálisis recientes (2024-2025) demuestran que la meditación mindfulness reduce significativamente ansiedad y depresión (SMD >0.8), mejora calidad de vida, y produce un efecto pequeño pero significativo en la función inmune, incluyendo reducción de IL-6 y aumento de actividad telomerasa [revisado previamente].
7.4. Ejercicio y contacto social
El ejercicio regular reduce la actividad simpática, aumenta la variabilidad de la frecuencia cardíaca y mejora la función inmune. El contacto social, por su parte, protege contra los efectos del aislamiento y el estrés.
8. Discusión: Hacia una oncología integrativa
Los avances en psico-oncología y neurociencia del cáncer están derribando barreras disciplinarias y ofreciendo una visión más completa y humana de la enfermedad. Varias conclusiones emergen de esta revisión:
- El sistema nervioso no es un espectador: Está activamente involucrado en cada etapa de la progresión tumoral, desde la iniciación hasta la metástasis y la respuesta a terapias. Los nervios simpáticos infiltran los tumores, liberan noradrenalina, y esta señalización «reeduca» a los macrófagos y otras células inmunitarias.
- La depresión y el estrés tienen un costo biológico cuantificable: No son solo experiencias subjetivas, sino estados que activan vías moleculares específicas (β2-AR-IL-6-STAT3, NRF2, ZEB2) que promueven un microambiente inmunosupresor.
- El fenotipo autonómico importa: Las diferencias individuales en el tono simpático basal, influenciadas por genética, experiencias tempranas y personalidad, modulan la susceptibilidad a la progresión tumoral y la respuesta a tratamientos.
- La reprogramación es posible: Tanto a nivel farmacológico (betabloqueantes, silenciamiento de ZEB2, MiTEs) como conductual (meditación, relajación, ejercicio), podemos intervenir sobre el eje neuro-inmune para «reeducar» a los macrófagos y restaurar la inmunidad antitumoral.
- La precisión importa: Las nuevas terapias moleculares (MiTEs, ARN interferente) están diseñadas para actuar exclusivamente en el microambiente tumoral, minimizando efectos secundarios. La optimización de secuencias terapéuticas (radiación preservando ganglios + inmunoterapia) puede marcar la diferencia entre una respuesta parcial y una cura completa.
Desafíos y limitaciones
A pesar de los avances, persisten desafíos significativos:
- Heterogeneidad de resultados: La evidencia clínica de alta calidad para muchas intervenciones conductuales es aún limitada, con predominio de estudios pequeños y heterogéneos.
- Falta de ensayos aleatorizados con poder estadístico: Para intervenciones como meditación o yoga, se necesitan ensayos multicéntricos con grupos control activos y seguimiento a largo plazo.
- Mecanismos aún no completamente elucidados: La interacción entre hormonas sexuales, sistema nervioso e inmunidad es compleja y requiere más investigación traslacional.
- Implementación en la práctica clínica: Integrar la evaluación del fenotipo autonómico y las intervenciones psicoeducativas en la rutina oncológica requiere cambios organizativos y formación del personal.
9. Conclusiones
La psico-oncología ha pasado de ser una disciplina de soporte emocional a convertirse en una ciencia con bases moleculares sólidas y aplicaciones terapéuticas concretas. Los principales hallazgos de esta revisión son:
- Los trastornos del sistema nervioso (depresión, estrés crónico, ansiedad, aislamiento social) y un fenotipo autonómico con predominio simpático promueven la progresión tumoral a través de la reeducación de macrófagos y otras células inmunitarias.
- Los mecanismos moleculares clave incluyen: eje β2-AR-IL-6-STAT3, activación de NRF2 en stress-TAMs, el interruptor epigenético ZEB2, y la regulación por p21 del equilibrio M1/M2.
- El descubrimiento de ZEB2 como interruptor maestro y el desarrollo de terapias de silenciamiento génico dirigidas a macrófagos representan un cambio de paradigma: ya no se trata de eliminar células, sino de reprogramarlas.
- Las moléculas MiTEs del Weizmann Institute ejemplifican la nueva generación de inmunoterapias «inteligentes»: activación dual (bloqueo de TAMs + estimulación de citotóxicas) con control espacial mediante máscaras moleculares activables solo en el tumor.
- Las diferencias de sexo en la neuro-inmunomodulación obligan a diseñar ensayos clínicos estratificados y a considerar las hormonas sexuales como variables biológicas fundamentales.
- Intervenciones conductuales como meditación, relajación, visualización y programas psicoeducativos tienen efectos medibles sobre biomarcadores inmunitarios (actividad NK, perfil de citoquinas) y pueden complementar las terapias convencionales.
- La optimización de secuencias terapéuticas (radiación preservando ganglios + inmunoterapia) puede lograr respuestas completas duraderas, demostrando que «cuándo» y «en qué orden» importa tanto como «qué» tratamiento se administra.
En palabras de la Dra. Ariana Sattler (OHSU): «La conexión entre el sistema nervioso y el cáncer puede abrir caminos inéditos para la prevención y el tratamiento» . El futuro de la oncología pasa por integrar estos conocimientos y tratar al paciente como un todo: su tumor, su sistema inmune, su sistema nervioso y su mente.
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