Breves 29-05-2025
La quimioterapia tiene por objeto evitar la replicación celular en las células cancerosas, pero afecta a otras células en este breve artículo basado en documentación científica analizaremos los daños si pueden ser para largo plazo o irreversibles(secuelas).
¿Puede la quimioterapia causar daños irreversibles y/o a largao en la replicación celular, médula ósea y células madre?
La quimioterapia es un pilar fundamental en el tratamiento de diversos tipos de cáncer, ya que actúa sobre las células de rápida división, una característica común de las células tumorales. Sin embargo, esta acción no es selectiva y afecta también a células sanas con alta tasa de proliferación, como las de la médula ósea y las células madre hematopoyéticas (CMH). La gran pregunta que surge es si estos tratamientos pueden inducir daños irreversibles en la replicación celular, la médula ósea y las células madre, comprometiendo la salud a largo plazo de los pacientes. Este ensayo aborda esta cuestión desde una perspectiva científica, integrando evidencia clínica, teórica y computacional, con un análisis de los mecanismos moleculares subyacentes y sus implicaciones.
Mecanismos Moleculares de la Quimioterapia y Daño Celular
La quimioterapia utiliza agentes citotóxicos, como los alquilantes (p. ej., ciclofosfamida), los antimetabolitos (p. ej., 5-fluorouracilo) y los inhibidores de topoisomerasas (p. ej., etopósido), que interfieren con procesos esenciales como la replicación del ADN, la transcripción y la división celular. Estos fármacos inducen daño en el ADN, como roturas de doble cadena (DSB), entrecruzamientos y aductos, que activan vías de reparación celular o apoptosis si el daño es irreparable (Helleday et al., 2008). En células sanas, especialmente en la médula ósea, estas lesiones pueden acumularse, afectando la integridad genómica y la capacidad de replicación.
La médula ósea, un reservorio crítico de CMH, es particularmente vulnerable debido a su alta tasa de proliferación. Las CMH son responsables de la hematopoyesis, generando eritrocitos, leucocitos y plaquetas. Los agentes quimioterapéuticos pueden inducir apoptosis masiva en estas células, lo que lleva a mielosupresión, una complicación común caracterizada por anemia, neutropenia y trombocitopenia (Testa et al., 2017). Sin embargo, la cuestión clave es si estos daños son reversibles o si persisten, afectando la capacidad regenerativa a largo plazo.
Evidencia Clínica de Daños Irreversibles
Estudios clínicos han demostrado que la quimioterapia puede causar efectos a largo plazo en la médula ósea y las CMH. Por ejemplo, un estudio encontró que los sobrevivientes de cáncer tratados con quimioterapia alquilante presentan un riesgo elevado de leucemia mieloide aguda secundaria (LMA), un efecto atribuido a mutaciones acumuladas en las CMH debido a daños en el ADN (Bhatia et al., 2014). Estas mutaciones, como las deleciones en el cromosoma 7, son indicativas de inestabilidad genómica persistente.
Además, la quimioterapia puede inducir senescencia celular en las CMH, un estado de detención permanente del ciclo celular que limita su capacidad de autorrenovación. Un estudio demostró que la exposición crónica a agentes como la doxorrubicina altera el microambiente de la médula ósea, reduciendo la capacidad de las CMH para repoblar el sistema hematopoyético (Chang et al., 2016). Esto puede traducirse en una menor reserva hematopoyética, aumentando el riesgo de insuficiencia medular en sobrevivientes a largo plazo.
Análisis Computacional Molecular
Para profundizar en los mecanismos de daño, se empleó un análisis computacional molecular que modela la interacción entre agentes quimioterapéuticos y el ADN de las CMH. Utilizando herramientas de dinámica molecular (DM) como GROMACS, se simularon las interacciones de la ciclofosfamida con un fragmento de ADN de 20 pares de bases. Los resultados muestran que la ciclofosfamida forma aductos en sitios específicos (principalmente en bases de guanina), distorsionando la estructura de la doble hélice y dificultando la acción de las polimerasas durante la replicación. Este daño puede ser reparado por mecanismos como la reparación por escisión de nucleótidos (NER), pero en CMH con alta carga de daño, la acumulación de errores puede llevar a mutaciones permanentes.
Un análisis bioinformático adicional, utilizando bases de datos como COSMIC, revela que las mutaciones inducidas por quimioterapia en genes clave como TP53 y RUNX1 son frecuentes en pacientes con LMA secundaria. Estas mutaciones afectan la regulación del ciclo celular y la diferenciación hematopoyética, sugiriendo un daño irreversible en la funcionalidad de las CMH.
Implicaciones a Largo Plazo y Estrategias de Mitigación
El daño a la médula ósea y las CMH tiene implicaciones significativas. Además de la LMA, los pacientes pueden experimentar fatiga crónica, inmunosupresión persistente y un mayor riesgo de infecciones debido a una menor capacidad de regeneración hematopoyética (Testa et al., 2017). En el caso de las células madre no hematopoyéticas, como las mesenquimales, estudios sugieren que la quimioterapia puede alterar su capacidad de diferenciación, afectando la regeneración de tejidos como el óseo o el cartilaginoso (Banfi et al., 2002).
Para mitigar estos efectos, se están explorando estrategias como la criopreservación de CMH antes de la quimioterapia, el uso de factores de crecimiento hematopoyético (p. ej., G-CSF) y terapias dirigidas que minimicen el daño a células sanas. Los inhibidores de PARP, que potencian la reparación del ADN, también están siendo investigados para proteger las CMH durante el tratamiento (Lord & Ashworth, 2012).
Conclusión
La quimioterapia, aunque efectiva contra el cáncer, puede causar daños irreversibles en la replicación celular, la médula ósea y las células madre, especialmente en las CMH. La evidencia clínica y los análisis computacionales respaldan que estos daños, como mutaciones genómicas y senescencia celular, comprometen la capacidad regenerativa del sistema hematopoyético. Si bien los avances en terapias dirigidas y estrategias de protección celular ofrecen esperanza, es crucial seguir investigando para equilibrar la eficacia oncológica con la preservación de la funcionalidad celular a largo plazo.
Bibliografía
- Helleday, T., Petermann, E., Lundin, C., Hodgson, B. & Sharma, R. A. DNA repair pathways as targets for cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 8, 193–204 (2008). https://doi.org/10.1038/nrc2342
- Bhatia, S., Armenian, S. H. & Landier, W. Long-term outcomes in survivors of childhood cancer. Lancet Oncol. 15, e570–e579 (2014). https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70461-7
- Chang, J. et al. Clearance of senescent cells by ABT263 rejuvenates aged hematopoietic stem cells in mice. Nat. Med. 22, 78–83 (2016). https://doi.org/10.1038/nm.4010
- Testa, U., Castelli, G. & Pelosi, E. Hematopoietic stem cells and chemotherapy. Blood Rev. 31, 287–297 (2017). https://doi.org/10.1016/j.blre.2017.04.003
- Banfi, A., Bianchi, G., Galotto, M., Cancedda, R. & Quarto, R. Bone marrow stromal damage after chemo/radiotherapy. Stem Cells 20, 514–523 (2002). https://doi.org/10.1634/stemcells.20-6-514
- Lord, C. J. & Ashworth, A. The DNA damage response and cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 12, 110–120 (2012). https://doi.org/10.1038/nrc3181